Thay thế trong điều trị tăng huyết áp cho bệnh nhân đã dùng indapamid và amlodipin riêng rẽ có cùng hàm lượng.

- Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc, với các thuốc sulfonamid khác, với các dẫn chất dihydropyridin hoặc với bất cứ tá dược nào.

- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30mL/phút)

- Suy gan nặng hoặc bệnh não do gan gây ra.

- Nồng độ kali trong máu thấp

- Phụ nữ đang cho con bú

- Hạ huyết áp nghiêm trọng

- Sốc (bao gồm cả sốc tim)

- Tắc nghẽn đường ra của tâm thất trái (như hẹp động mạch chủ mức độ nặng)

- Suy tim có huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp

Liên quan tới indapamid:

Phối hợp không được khuyến cáo:

Lithi: Sự gia tăng lithi huyết tương với triệu chứng của tình trạng quá liều, tương tự khi áp dụng chế độ ăn không muối (bài tiết lithi qua đường niệu giảm). Tuy nhiên, nếu cần dùng thuốc lợi tiểu, cần kiểm soát chặt chẽ nồng độ lithi huyết tương và cần hiệu chỉnh liều.

Phối hợp cần thận trọng:

Thuốc gây hiện tượng xoắn đỉnh:

- Thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia (quinidin, hydroquinidin, disopyramid),

- Thuốc chống loạn nhịp nhóm III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

- Một số thuốc chống loạn thần: Các thuốc nhóm phenothiazin (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), các thuốc nhóm benzamid (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), các thuốc nhóm butyrophenon (droperidol, haloperidol)

- Các thuốc khác: bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin đường tĩnh mạch, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, vincamin đường tĩnh mạch.

Tăng nguy cơ loạn nhịp thất, đặc biệt là xoắn đỉnh (giảm kali huyết là một yếu tố nguy cơ). Cần kiểm soát sự giảm kali huyết và điều chỉnh nếu cần thiết trước khi sử dụng dạng phối hợp này. Kiểm soát về lâm sàng, các chất điện giải trong huyết tương và điện tâm đồ.

Hãy sử dụng các chất không có nguy cơ gây xoắn đỉnh khi đang trong tình trạng hạ kali huyết.

Các thuốc chống viêm phi steroid (N.S.A.I.D) (đường dùng toàn thân) bao gồm các thuốc ức chế chọn lọc COX-2, acid salicylic liều cao ( >= 3g/ngày):

Có khả năng làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của indapamid.

Nguy cơ suy thận cấp ở bệnh nhân mất nước (độ lọc cầu thận giảm). Tiến hành bù nước cho bệnh nhân; kiểm soát chức năng thận khi bắt đầu điều trị.

Các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin: Nguy cơ hạ huyết áp đột ngột và/hoặc suy thận cấp khi điều trị bằng một thuốc ức chế enzym chuyển xuất hiện khi bệnh nhân đang có tình trạng mất natri (đặc biệt ở bệnh nhân bị hẹp động mạch thận).

Ở bệnh nhân tăng huyết áp, khi việc điều trị bằng thuốc lợi tiểu trước đó có thể gây ra mất natri, cần phải:

- Hoặc dừng thuốc lợi tiểu 3 ngày trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển, và bắt đầu dùng lại thuốc lợi tiểu hạ kali nếu cần thiết;

- Hoặc dùng liều khởi đầu thấp thuốc ức chế enzym chuyển và tăng liều dần dần.

Ở bệnh nhân suy tim sung huyết, bắt đầu điều trị với liều rất thấp thuốc ức chế enzym chuyển, có thể sau khi giảm liều thuốc lợi tiểu hạ kali dùng đồng thời.

Nói chung, cần kiểm soát chức năng thận (creatinin huyết tương) trong những tuần đầu tiên bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển.

Các thuốc khác gây hạ kali: amphotericin B (đường tĩnh mạch), gluco- và mineral-corticoid (dùng đường toàn thân), tetracosactid, thuốc nhuận tràng kích thích:

Tăng nguy cơ hạ kali huyết (tác dụng hiệp đồng cộng).

Theo dõi kali huyết tương và điều chỉnh nếu cần thiết. Cần đặc biệt lưu ý trong trường hợp điều trị đồng thời với nhóm digitalis. Sử dụng các thuốc nhuận tràng không kích thích.

Thuốc nhóm digitalis: Hạ kali huyết dẫn tới các tác dụng độc của nhóm digitalis. Cần kiểm soát kali huyết tương và điện tâm đồ và, nếu cần thiết, điều chỉnh việc điều trị.

Baclofen: Tăng hiệu quả chống tăng huyết áp. Bù nước cho bệnh nhân; kiểm soát chức năng thận khi bắt đầu điều trị.

Allopurinol: Điều trị đồng thời với indapamid có thể tăng nguy cơ phản ứng mẫn cảm với allopurinol.

Phối hợp cần cân nhắc:

Thuốc lợi tiểu giữ kali (amilorid, spironolacton, triamteren): Trong khi sự phối hợp hợp lý có lợi ở một số bệnh nhân, sự giảm hoặc tăng kali huyết (đặc biệt ở những bệnh nhân suy thận hoặc đái tháo đường) có thể vẫn xảy ra. Cần kiểm soát nồng độ kali huyết và điện tâm đồ, nếu cần thiết, cần xem xét lại việc điều trị.

Metformin: Sự gia tăng nguy cơ gây nhiễm acid lactic của metformin do khả năng gây suy thận chức năng liên quan đến lợi tiểu và đặc biệt với thuốc lợi tiểu quai. Không được dùng metformin khi creatinin huyết tương vượt quá 15mg/L (135µmol/L) ở nam giới và 12mg/L (110 µmol/L) ở nữ giới.

Thuốc cản quang chứa iod: Khi các thuốc lợi tiểu gây mất nước, nguy cơ suy thận cấp tăng lên, đặc biệt khi bệnh nhân sử dụng liều cao thuốc cản quang chưa iod. Cần bù nước trước khi sử dụng các thuốc chứa iod.

Các thuốc chống trầm cảm tương tự imipramin, thuốc an thần: Tác dụng chống tăng huyết áp và nguy cơ hạ huyết áp thế đứng đều tăng lên (tác dụng hiệp đồng cộng).

Calci (dạng muối): Nguy cơ tăng calci huyết do sự giảm bài tiết calci qua nước tiểu.

Ciclosporin, tacrolimus: Nguy cơ tăng creatinin huyết tương không kèm theo bất cứ thay đổi nào về nồng độ ciclosporin trong tuần hoàn, ngay cả trường hợp bệnh nhân không bị mất nước hay mất natri.

Các thuốc nhóm corticosteroid, tetracosactid (dùng đường toàn thân): Làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp (giữ nước/natri do các thuốc nhóm corticosteroid).

Liên quan tới amlodipin:

Dantrolen (dạng truyền): Trên động vật, rung thất và trụy tim mạch dẫn đến tử vong đã được ghi nhận liên quan đến tăng kali máu khi kết hợp verapamil và dantrolen truyền tĩnh mạch. Do nguy cơ tăng kali máu, khuyến cáo nên tránh dùng đồng thời thuốc chẹn kênh calci như amlodipin với dantrolen trên bệnh nhân có khả năng tăng thân nhiệt ác tính và trong điều trị tăng thân nhiệt ác tính.

Không khuyến cáo dùng đồng thời amlodipin cùng với bưởi hoặc nước ép bưởi do sinh khả dụng của thuốc có thể tăng ở một số bệnh nhân, dẫn đến tăng tác dụng làm giảm huyết áp.

Các thuốc ức chế CYP3A4: Sử dụng đồng thời amlodipin với các thuốc ức chế mạnh hoặc trung bình CYP3A4 (các thuốc ức chế protease, các thuốc kháng nấm dẫn chất azol, các macrolid như erythromycin và clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể làm tăng đáng kể nồng độ amlodipin trong tuần hoàn. Biểu hiện lâm sàng tương ứng với sự thay đổi dược động học này của thuốc có thể rõ hơn ở bệnh nhân cao tuổi. Do đó, có thể cần phải theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều.

Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4: Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 với amlodipin. Sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (như rifampicin, Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ amlodipin trong huyết tương. Nên thận trọng khi dùng amlodipin cùng các thuốc gây cảm ứng CYP3A4.

Tác động của amlodipin lên những thuốc khác:

Tác dụng giảm huyết áp của amlodipin cộng hưởng với tác động giảm huyết áp của các thuốc chống tăng huyết áp khác.

Trong các nghiên cứu tương tác thuốc trên lâm sàng, amlodipin không ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, digoxin, warfarin hoặc ciclosporin.

Simvastatin: Sử dụng đồng thời amlodipin 10 mg liều lặp lại và 80 mg simvastatin làm tăng 77% nồng độ simvastatin trong tuần hoàn so với khi dùng simvastatin đơn độc. Trên bệnh nhân dùng amlodipin, liều tối đa của simvastatin là 20 mg/ngày.

Tổng kết dữ liệu về độ an toàn

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo phổ biến nhất của indapamid và amlodipin bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt, đau bụng, buồn nôn, sưng mắt cá chân, phù nề và mệt mỏi.

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi: Các tác dụng bất lợi dưới đây đã được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng indapamid và amlodipin theo tần suất như sau: Rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp (≤1/10.000); chưa biết rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có).

Các ca đặc biệt của hội chứng ngoại tháp đã được báo cáo với amlodipin.

Báo cáo về các phản ứng có hại nghi ngờ:

Báo cáo các phản ứng bất lợi bị nghi ngờ được báo cáo sau khi thuốc được cấp phép là rất quan trọng. Báo cáo này cho phép tiếp tục theo dõi cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các nhân viên y tế được yêu cầu báo cáo bất cứ phản ứng bất lợi nghi ngờ nào về hệ thống báo cáo quốc gia.

Cảnh báo đặc biệt

Bệnh não do gan gây ra: Khi gan bị suy, các thuốc lợi tiểu liên quan tới thiazid có thể gây ra bệnh não do gan, đặc biệt trong trường hợp mất cân bằng điện giải. Do có mặt indapamid, cần ngừng uống Natrixam ngay lập tức nếu tình trạng này xảy ra.

Nhạy cảm ánh sáng: Đã có báo cáo về phản ứng nhạy cảm ánh sáng do các thiazid và các thuốc lợi tiểu liên quan tới thiazid. Nếu phản ứng nhạy cảm ánh sáng xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân được khuyến cáo ngừng điều trị. Nếu việc sử dụng lại thuốc lợi tiểu được cho là cần thiết, bệnh nhân được khuyến cáo bảo vệ những vùng da tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc với tia UVA nhân tạo.

Thận trọng khi sử dụng

Cơn tăng huyết áp: Độ an toàn và hiệu quả của amlodipin trên cơn tăng huyết áp chưa được thiết lập.

Cân bằng nước và điện giải:

• Nồng độ natri huyết tương: Phải kiểm tra thông số này trước khi bắt đầu điều trị, sau đó tiến hành kiểm tra thường kỳ. Tất cả các liệu pháp lợi tiểu đều có thể gây giảm nồng độ natri, đôi khi gây ra các hậu quả nghiêm trọng. Giảm nồng độ natri có thể khởi đầu không có triệu chứng đặc biệt và do đó việc kiểm tra thường xuyên là cần thiết. Kiểm tra cần tiến hành thường xuyên hơn ở người già và bệnh nhân xơ gan.

• Kali huyết tương: Hạ kali máu là nguy cơ chính khi dùng thuốc lợi tiểu nhóm thiazide và các thuốc lợi tiểu có liên quan tới nhóm thiazide. Cần ngăn ngừa nguy cơ bắt đầu giảm nồng độ kali huyết ( < 3,4 mmol/L) ở một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như người già, bệnh nhân suy dinh dưỡng, và/hoặc đang uống nhiều thuốc cùng lúc, bệnh nhân xơ gan có phù và cổ trướng, bệnh nhân bị bệnh mạch vành và bệnh nhân suy tim. Trong những trường hợp đó, hạ kali huyết sẽ làm gia tăng độc tính trên tim của digitalis và nguy cơ loạn nhịp tim.

Bệnh nhân có khoảng QT dài cũng có nguy cơ, mặc dù nguyên nhân là bẩm sinh hay do quá trình điều trị. Hạ kali huyết cũng như nhịp tim chậm sẽ là yếu tố thúc đẩy nguy cơ khởi phát loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt là nguy cơ xoắn đỉnh, có thể dẫn đến tử vong.

Trong tất cả các trường hợp trên, cần tiến hành kiểm tra thường xuyên nồng độ kali huyết. Lần đo kali huyết đầu tiên nên tiến hành trong tuần đầu điều trị. Nếu phát hiện nồng độ kali huyết thấp cần điều chỉnh.

• Nồng độ calci huyết tương: Các thuốc lợi tiểu nhóm thiazide và liên quan tới nhóm thiazid có thể làm giảm bài tiết calci qua đường niệu, gây ra sự tăng nhẹ và thoáng qua nồng độ calci máu. Sự tăng đáng kể nồng độ calci có thể liên quan tới chứng tăng năng tuyến cận giáp chưa được chẩn đoán trước đó. Trong trường hợp đó, cần ngưng việc dùng thuốc trước khi kiểm tra chức năng tuyến cận giáp.

Glucose máu: Do có mặt indapamid, kiểm soát nồng độ glucose máu là quan trọng ở bệnh nhân đái tháo đường, đặc biệt khi nồng độ kali máu thấp.

Suy tim: Bệnh nhân suy tim cần được điều trị một cách thận trọng. Trong một nghiên cứu dài hạn, có đối chứng với giả dược trên bệnh nhân suy tim nặng (NYHA độ III và độ IV), tình trạng phù phổi xảy ra với tần suất cao hơn trong nhóm điều trị bằng amlodipin so với nhóm chứng. Thuốc chẹn kênh calci bao gồm cả amlodipin cần được sử dụng một cách thận trọng trên bệnh nhân suy tim sung huyết, do các thuốc này có thể làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch và tử vong xảy ra sau đó.

Chức năng thận: Các thuốc lợi tiểu nhóm thiazid và liên quan đến nhóm thiazid chỉ phát huy đầy đủ hiệu quả khi chức năng thận bình thường hoặc chỉ suy thận nhẹ (nồng độ creatinin huyết tương thấp hơn 25mg/L, nghĩa là 220 µmol/L ở người lớn. Ở người già, giá trị creatinin huyết tương cần được hiệu chỉnh theo độ tuổi, cân nặng và giới tính của bệnh nhân.

Giảm thể tích tuần hoàn, thứ phát sau khi mất nước và natri do dùng thuốc lợi tiểu khi bắt đầu điều trị dẫn đến giảm lọc cầu thận. Điều này gây tăng ure máu và tăng creatinin huyết tương. Sự ảnh hưởng tạm thời này trên chức năng thận không gây biến chứng ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, tuy nhiên có thể gây trầm trọng thêm ở bệnh nhân trước đó bị suy thận.

Amlodipin có thể dùng ở bệnh nhân suy thận ở liều thông thường. Sự thay đổi nồng độ amlodipin huyết tương không tương quan với mức độ suy thận.

Amlodipin không được loại trừ qua lọc máu.

Tác động của dạng kết hợp Natrixam vẫn chưa được kiểm tra trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Trên bệnh nhân suy thận, liều Natrixam cần tuân thủ theo liều của từng thành phần khi dùng đơn lẻ.

Acid uric: Do có mặt indapamid, nguy cơ mắc bệnh gút có thể gia tăng trên bệnh nhân tăng acid uric máu.

Chức năng gan: Thời gian bán thải của amlodipin kéo dài và diện tích dưới đường cong cao hơn ở bệnh nhân suy gan; liều khuyến cáo cho đối tượng này vẫn chưa được thiết lập. Do đó amlodipin cần được khởi trị ở liều thấp nhất của khoảng liều và cần thận trọng khi bắt đầu điều trị cũng như khi tăng liều.

Tác động của dạng kết hợp Natrixam vẫn chưa được kiểm tra trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Theo như tác động của từng thành phần indapamid và amlodipin, chống chỉ định dùng Natrixam trên bệnh nhân suy gan nặng, và cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến vừa.

Người cao tuổi: Người cao tuổi cần được điều trị với Natrixam tùy theo chức năng thận.

Tá dược: Không nên dùng Natrixam trên bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Tác dụng đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc: Natrixam có tác động nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc:

- Mặc dù ít nguy cơ với indapamid nhưng có thể xảy ra những phản ứng khác nhau liên quan đến hạ huyết áp ở một vài bệnh nhân, đặc biệt ở giai đoạn đầu điều trị hoặc khi bệnh nhân sử dụng thêm một thuốc hạ huyết áp khác. Do đó, khả năng lái xe và vận hành máy móc có thể bị ảnh hưởng.

- Amlodipin có thể có ảnh hưởng từ nhẹ đến vừa trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Nếu bệnh nhân dùng amlodipin có triệu chứng hoa mắt, đau đầu, mệt mỏi hoặc buồn nôn, khả năng phản ứng có thể bị ảnh hưởng. Khuyến cáo thận trọng đặc biệt ở giai đoạn đầu điều trị

Thai kỳ
Dựa trên tác động của từng thành phần trong dạng bào chế kết hợp này trên phụ nữ có thai và cho con bú:

Không khuyến cáo dùng Natrixam trên phụ nữ có thai.

Chống chỉ định dùng Natrixam khi cho con bú.

Có thai

Liên quan tới indapamid: Không có hoặc có rất ít dữ liệu (dưới 300 phụ nữ có thai) về việc sử dụng indapamid trên phụ nữ có thai. Sử dụng kéo dài thiazid trong 3 tháng cuối của thai kì có thể làm giảm thể tích huyết tương của người mẹ cũng như giảm lưu lượng máu tử cung – nhau thai, từ đó có thể dẫn tới thiếu máu cung cấp cho bào thai – nhau thai và gây chậm phát triển thai nhi. Ngoài ra, hiếm gặp các báo cáo hạ glucose huyết và giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh sau khi tiếp xúc ngắn hạn với thuốc.

Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp lên độc tính sinh sản.

Liên quan tới amlodipin: Dữ liệu về độ an toàn của amlodipin trên phụ nữ có thai chưa được thiết lập.

Trong các nghiên cứu trên động vật, độc tính sinh sản đã được quan sát thấy khi dùng ở liều cao.

Phụ nữ cho con bú

Liên quan tới indapamid: Hiện không có đủ dữ liệu về sự bài tiết cũng như chuyển hóa indapamid qua sữa mẹ. Indapamid liên quan mật thiết tới các thuốc lợi tiểu nhóm thiazid, dùng trong khi cho con bú sẽ gây sự giảm tiết sữa hoặc thậm chí là mất sữa. Tình trạng mẫn cảm với các thuốc là dẫn chất sulfonamid và hạ kali huyết có thể xảy ra.

Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ.

Liên quan tới amlodipin: Hiện vẫn chưa xác định được liệu amlodipin có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Khả năng sinh sản

Liên quan tới indapamid: Các nghiên cứu về độc tính sinh sản cho thấy không có tác động lên khả năng sinh sản của chuột cống cái và chuột cống đực. Không có tác động nào lên khả năng sinh sản của người được dự đoán.

Liên quan tới amlodipin: Sự thay đổi có hồi phục về mặt sinh hóa ở đầu tinh trùng đã được ghi nhận trên một số bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chẹn kênh calci. Chưa có đủ các dữ liệu lâm sàng về khả năng ảnh hưởng của amlodipin trên khả năng sinh sản. Trong một nghiên cứu trên chuột cống, đã ghi nhận tác dụng bất lợi trên khả năng sinh sản của chuột cống đực